微/纳米机器人趋势，驱动和系统集成，尽在这篇文章

【前沿背景】

微型机器人的概念可以在人体内部被驱动和定位，以帮助疾病的诊断和治疗。这种概念已经流行了数十年。这正是电影《梦幻之旅》（1966）的主题，潜艇及其乘员被缩小到微尺度，以便他们可以在患者体内航行以治疗血块。随着纳米科学和纳米技术的飞速发展，功能性纳米材料通过应用程序在机器人技术和纳米医学之间架起了一座桥梁，这些应用程序具有通过可编程的能量输入以遥控方式按需执行指定任务的功能。微型机器人的尺寸通常小于1毫米，而纳米机器人的尺寸小于1微米。由于体积小巧，m机器人可以进入人体内部复杂而狭窄的区域，例如脑血管的远端和胆管，而现有的微创医疗设备和传统机器人有时无法进入，而微创则无法访问。

【综述摘要】

微型/纳米机器人（m-bots）因其在生物医学工程和环境修复中的适用性而引起了极大的兴趣。特别地，近年来它们在体内诊断和干预中的应用已成为广泛研究的焦点，其中各种临床成像技术已用于定位和跟踪。精心设计的m机器人与表面功能化，远程驱动系统和成像技术的成功集成，已成为迈向生物医学应用（尤其是体内应用）的关键一步。因此，本综述针对生物医学微型机器人的四个不同方面：设计/制造，功能化，驱动和本地化。从这些观点出发，香港中文大学张立教授团队综述了机器人在诊断，传感，显微外科，靶向药物/细胞递送，血栓消融和伤口愈合中的生物医学应用。对已开发的生物医学m-bot系统进行全面比较并根据其特性进行评估。总结了该领域的当前挑战和未来研究的方向。

如图1所示，在这篇综述中，作者研究了m-bot的五个方面，即它们的设计，功能化，驱动，本地化和应用程序。m机器人的设计由其化学性质和几何形状定义。m机器人的功能取决于在m机器人表面上物理锚固或化学结合的货物/分子的类型。根据推进能量的类型，对操纵进行系统地总结，可以使用磁场，超声波场，光，电场，燃料，热量和马兰戈尼效应来推动机器人。还有混合型m-bot，也有基于m-bot的集体行为推动的。微型机器人的集体行为不仅取决于所施加的能量场下的推进力，还取决于各个微型机器人之间的内部相互作用。为了进行体内跟踪，将基于采用的医学成像技术讨论m-bot的定位，并将其分为荧光成像，MRI，US成像和放射性核素成像。从以下方面对应用程序，特别是在m-bot体内使用的应用程序进行了综述：诊断，分离和细胞生长，经口和注射方式的靶向治疗，血栓消融以及其他生物应用程序。

图1用于生物医学应用的微型机器人类型的示意图，分为设计，功能化，驱动和定位（四个方面）。四个方面的进一步细节使用图像进行了直观介绍。m-bots在体内的应用列于外环，包括诊断，隔离和指导细胞生长，显微外科手术，靶向药物递送，靶向细胞递送，血栓消融和伤口愈合等。作者创建的带有插图的插图，这些插图均从以下参考文献中复制而来。

3.m-Bots的功能化

Wang等通过基于模板的方法，提出了一种自推式Au/Ni/PANI/Pt微管装置，随后将其与伴刀豆球蛋白A凝集素生物受体功能化，以识别大肠杆菌。作者发现，如图3a所示，m型机器人对于在燃料增强的环境和临床样品中轻松实时分离大肠杆菌非常有效。Guan等研发的Mg/Pt-聚（n-异丙基丙烯酰胺）（PNIPAM）Janus微电机在模拟的体液和血浆中表现出自主运动，并且由于部分功能化的热响应PNIPAM可以有效地吸收，运输和影响药物的温度控制释放聚合物层（图3d）。He等人开发了一种趋化导向的混合嗜中性粒细胞微机器人，该机器人是通过载有药物的中孔二氧化硅NPs与大肠杆菌膜的伪装方法制造的，然后由于嗜中性粒细胞具有独特的趋化能力而被嗜中性粒细胞吞噬（图3b）。

图3 a）蛋白质（伴刀豆球蛋白A凝集素生物受体）在微管上识别大肠杆菌的功能化程序示意图。b）混合中性粒细胞微机器人的制造示意图，该机器人由涂有大肠杆菌膜的中孔二氧化硅NP组成。c）通过静电自组装过程将CdTe QD的功能化程序示意图安装到管状微电机上。QDs功能化微型机器人在含有Hg2 +（3 mg L-1）和Pb2++Cu2+（5 mg L-1）的溶液中运动30 s前后的示意图和荧光图像，表明了Hg2+的选择性检测。d）Mg/Pt-PNIPAM Janus微电机温度控制的药物释放示意图。e）聚（3-氨基苯基硼酸/Ni/Pt微火箭的示意图以及与葡萄糖和酵母细胞的相互作用以及果糖触发了细胞的释放。

4.1磁场推动的m机器

2006年，Zhang等人基于自卷曲技术，制造了一个微人工细菌鞭毛，其中包含一个磁性的Cr/Ni/Au头和一个InGaAs/GaAs螺旋尾巴（图4a）。在去离子水中，人造细菌鞭毛可以被驱动以在4.6 m s-1的平移速度下在均匀的旋转磁场下向前移动，转弯并向后移动。此后，研究人员开发了许多其他方法，例如掠角沉积（GLAD）（图4b），直接激光写入（图4c），基于模板的电沉积（图4d），自然模板方法（图4e，f），流式光刻技术集成了微流体旋转和螺旋系统（图4g），以制造具有较小尺寸和环境东方特性的电磁螺旋机器人。

图4 a）具有InGaAs/GaAs/Cr螺旋尾部的人工细菌鞭毛的FESEM图像。b）SEM图像显示了由GLAD制造的螺旋形纳米机器人，各个纳米扫描器的轨迹在溶液中经过了预编程的“ R @ H”轨迹。c）通过直接激光写入和制备的微型机器人的SEM图像来制造螺旋微型机器人的过程。d）通过基于模板的电沉积和基于商业AAO模板制造的大量Pd纳米弹簧的SEM图像，绘制了螺旋微结构的制造过程示意图。e）通过生物模板法以及所制备样品的SEM和TEM图像f）制备多孔中空微螺旋。g）螺旋微型机器人的制造示意图。制备的螺旋微型机器人的SEM图像。h）在旋转磁场下，磁性翻滚微型机器人的示意图以及翻滚模式（可根据磁性试剂的排列方式进行纵向翻滚和横向翻滚）。

4.2超声波场驱动m机器人

除了可持续地驱动微型机器人外，超声场还可以瞬时超高速度触发微型/纳米物体的喷射，这可能有利于组织屏障的穿透。Wang等开发了一种可控且功能强大的微弹工具，该工具通过电化学触发的微炮（图5a）来实现纳米子弹（例如二氧化硅和荧光微球）的加载和发射。聚焦的超声脉冲可能导致纳米子弹的全氟化碳乳液自发蒸发。如图5b所示，纳米子弹以极高的速度弹出。图5c，d示出了在US脉冲触发动作之前和之后的微炮的SEM图像和荧光图像。该策略不仅提供了从微结构控制纳米粒的发射方法，而且还为体内应用提供了更好的到达靶位的可及性和增强的组织穿透性。

图5 a）通过模板电沉积制造微炮的过程的示意图，以及通过将它们浸入凝胶基质内部并进入微炮内部来装载货物的示意图。b）在微型大炮内部发射纳米子弹的示意图。c）SEM图像显示了在美国触发发射之前和之后装有纳米子弹的微型加农炮。d）荧光图像显示了在美国触发发射之前和之后微炮中装载的荧光团。

Tang等开发了名为Janus TiO2/Si纳米树的轻型微游泳器，该微游泳器是通过在Si纳米线上部分生长TiO2制成的（图6a，b）。Janus TiO2/Si纳米树可以通过具有光电化学反应的自电泳来感知并定向到外部光源的照明方向，该光电化学反应在纳米树的相对两端生成阴离子和阳离子，并模拟天然运动藻类的趋光性（图6b，d）。通过控制光电阳极的ζ电位，可以实现微游泳者的正和负趋光性（图6e）。

图6a）TiO2/Si Janus纳米树的制造过程示意图。b）在Si衬底上制备的Janus纳米树森林的伪彩色SEM图像。c）照明下的Janus纳米树的推进机理示意图。光激发的少数载流子驱动纳米树表面上的光电化学反应，不平衡离子产生的电场将带电的纳米树向前推进。d）纳米树的受控运动。e）前两张图像的叠加图像显示了原始的和3-[2-（2-氨基乙基氨基）-乙基氨基]丙基三甲氧基硅烷（AEEA，带正电）处理的Janus纳米树以趋光趋向的尾部向前形式迁移。

4.6.2天然微生物与人工微装置的混合体

除了人工机器人之外，还开发了将自然微生物和人工微型设备相结合的混合机器人。Sanchez等人开发了由运动精子细胞和磁性微管组成的由精子推动的生物杂交微型机器人（图9a）。微型机器人由精子细胞自我推动，并受到外部磁场的控制（图9c）。与其他使用化学燃料的微型机器人不同，系统中没有使用有毒燃料。另一个由磁场驱动和操纵的，由精子推动的，螺旋形的微型微生物机器人是由3D直接激光写入和随后由同一研究小组镀镍制成的。受精子推动的微型机器人可以作为辅助工具，将健康但不能运动的精子传递给卵，这可能有助于不育治疗（图9b，d）。此外，他们发现这些生物杂交微掠物也可以用作靶向药物递送载体。这种生物混合微游泳器中的运动精子细胞不仅起到提供推进作用的目的，而且还充当了载体。如图9e所示，使用3D打印的磁性管状微结构精确地控制了精子和命中诱导的精子细胞释放以释放药物。Wang等人开发了一种具有趋化运动行为的智能自导向生物电机，该电机是通过将各种纳米级有效负载（例如量子点，阿霉素盐酸盐药物包覆的氧化铁NPs和荧光素异硫氰酸酯修饰的Pt纳米颗粒）功能化而制备的。

图9 a）微型机器人的示意图，该微型机器人由捕获在微管内的活动精子细胞组成。b）由受外部磁场控制的磁螺旋微型机器人捕获卵母细胞进行受精的过程。c）耦合过程显示一个牛精子群被困在微管中。d）连续图像显示i）精子细胞偶联，ii）运输，iii）接近卵母细胞膜和iv）释放过程。e）混合微型机器人将载药精子的运输和输送到肿瘤细胞的示意图。

6 m-Bots的生物医学应用

尽管在过去的二十年中已经提出了许多微型/纳米机械，并探索了它们在各种环境中的应用，但是直到最近几年，此类装置的体内使用才引起广泛关注。在这一领域的广泛研究正在逐渐弥合这些机器的研究与实际体内应用之间的差距。用于体内应用的微/纳米机包括在实际体内环境以及在体外环境中正在研究的微/纳米机，并显示出在体内应用的前景。基于上述有关微/纳米机械的设计，功能化，驱动和定位的讨论，可以通过结合使用这些方法来解决体内应用，例如诊断，细胞分离，引导的细胞生长，靶向递送和血栓消融方面（图12）。当前针对体内应用的微/纳米机器人系统主要用于图12所示的器官/组织。

图12m机器人的可用生物医学应用。

6.2显微外科

传统上，微创手术（MIS）是通过将拴系工具插入体外到体内目标部位来进行的，并且通常配备有光源，微型摄像头以及用于抓取，切割和缝合的机械设备。Gracias等开发了由具有生物相容性和生物可吸收性的一氧化硅和二氧化硅组成的无系绳细胞微爪，可用于抓紧单个细胞。释放残余应力即可实现对单元的无系绳抓紧（图15）。

图15用微机器人在血管中进行的微创手术。

磁性微型机器人的MIS也可用于治疗眼部疾病。由于眼睛玻璃体的透明性，可以使用光学显微镜非常简单地解决微型机器人在体内的实时定位问题。Nelson等人提出了一种用于眼科医学的侵入性，无线操纵和动力微型机器人。这些微型机器人由磁性材料（例如CoNi）制成，并带有Au和PPy涂层（图16c）。无需缝合即可将它们与透明质酸溶液一起注入眼睛，并通过具有五个自由度的外部远程磁场进行精确控制（图16a，b）。图16d显示了注入过程。微型机器人可以精确地导航到传统工具难以到达的区域。如图16e所示，微型机器人可以到达靠近视网膜的玻璃体腔的后部进行手术。但是，根据微型机器人的植入时间，微型机器人的长期植入可能会导致视神经发炎和视网膜的永久性脱离（图16f）。组织病理学研究进一步证实了炎症，如图16g所示。最近，Fischer等人开发了一组光滑的微型螺旋桨（图16h），该螺旋桨可以被磁驱动以穿透玻璃体（紧密的大分子基质）并在具有全氟化碳涂层的微型螺旋桨表面功能化后到达视网膜拖动（图16i）。

图16 微型机器人的微创眼科手术。

6.5伤口愈合

Kastrup等提出了一种由碳酸盐和氨甲环酸制成的自推进式微型电动机（图20a），由于释放了CO2，它们可以以1.5 cm s-1的最大速度在水溶液中流动，并且可以逆着血流运动。已使用三种动物模型，即小鼠肝，小鼠尾巴和猪股动脉，来验证凝血酶的增强递送和严重出血的止血效果（图20b，c）。当微电机上装有凝血酶时，它们可以深入伤口（图20c），缩短出血时间，并有效减少失血（图20d）。

图20 主动的基于运动的伤口愈合。a）释放二氧化碳和伴随货物运输过程在水中推进微电机的示意图。

6.6大群机器人的生物医学应用

m机器人的拥挤行为不仅拓宽了第4.7节中介绍的有关自然生物系统中自组装行为的理解范围，而且还挖掘出了潜在的应用，例如通过拥挤进行多重货物操纵，防扩散 m机器人，增强的传递能力（图21a），可调节的能量传递剂量调整以增强磁热疗（图21b）以及细胞排列（图21c）和细胞内细胞器操纵。

图21使m-bot走向体内应用。

参考文献：

doi.org/10.1002/adma.202002047

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